2015/12/20

從理性架構談情感疾患系列之二 壓力造成大腦功能及基因表現的立即改變

壓力造成大腦功能及基因表現的立即改變
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(原刊登於精神醫學通訊2003年;22卷5期:第10-12頁)
中國醫藥學院附設醫院 精神科 鄭存琪、蘇冠賓*

壓力在大腦產生的情緒記憶,主要是影響掌管情緒成分的杏仁核(amygdala)與掌管記憶成分的海馬體(hippocampus)功能。而長期、嚴重的壓力將導致下視丘–腦下腺–腎上腺軸(HPA axis)的失調,進一步影響糖皮質固醇(glucocorticoid)的正常調節並危害海馬體的神經元,造成神經元的萎縮(1)。然而,除了對神經、內分泌的影響外,壓力是否也能影響到大腦神經細胞基因層級的表現呢?

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) 是神經細胞所分泌的神經保護物質之一,在中樞神經系統,其合成是依照神經活性狀態來調節(activity-dependent regulation)。從突觸形成、突觸穩定性、神經元連接、神經可塑性,到神經細胞的存活、成長、分化,乃至於學習、記憶、行為調節等,BDNF都扮演著重要的角色(2, 3)。由於人類面對壓力刺激時,會比對過去經驗性記憶、情緒、認知、採取適當行為反應,這也使我們聯想到BDNF與壓力、或壓力相關的精神疾病(如:憂鬱症、創傷後壓力疾患)可能有密切的關連。

為了研究壓力與BDNF間的關係,Smith與Vaidya等人(4, 5)將大鼠固定不動(約束)2個小時後,再取出其腦部組織,以in situ hybridization免疫螢光定量法定量,發現在海馬體齒狀迴(dentate gyrus, DG)的BDNF mRNA活性減少。意即在壓力下,腦部海馬體的BDNF gene表現下降。然而,「約束」2小時的壓力,除了「心理」壓力的影響,「生理約束」壓力可能是一個重要的「干擾因子」,我們仍難証明,單純的心理壓力是否也能夠產生相似的表現?

Rasmusson等人(6)運用傳統制約法,即中性的聲音刺激加上足部電擊後,放回籠子飼養兩天,再僅給予聲音刺激誘發恐懼電擊的反應,來看看心理壓力所造成的影響,結果發現:海馬體齒狀迴的BDNF mRNA確實因聲音所制約的恐懼而減少。然而,BDNF mRNA的減少是否有可能只是單純對聲音的反應而已呢?於是Rasmusson又再設計另一實驗,對照組是單純以中性的聲音刺激(未形成恐懼制約)後,放回籠子飼養兩天,再給予聲音刺激,來與傳統制約實驗比較,結果大鼠海馬體齒狀迴的BDNF mRNA並無減少,這證明了BDNF mRNA的減少並非中性聲音反應,而是對被制約後,聽到聲音而恐懼的「心理」壓力反應。



但是,嚴謹的讀者也許會懷疑:大鼠海馬體齒狀迴的BDNF mRNA的下降,真的是因為被制約後再度聽到聲音後因恐懼電擊所導致的,還是電擊後造成BDNF mRNA一直都下降呢?Rasmusson的第三個實驗發現,被恐懼制約的老鼠在沒有曝露在恐懼的情境時BDNF mRNA是正常的,也就是BDNF的量是隨著壓力的有無而立即改變的。那麼,大腦是透過什麼機制來反應壓力有或無的狀態呢?研究發現,可能和反映壓力狀態的「壓力激素」—glucocorticoid的分泌有關(4)。過去的研究也發現,動物在長期慢性壓力下,glucocorticoid持續升高會使得海馬體BDNF表現減少,使得該處的神經元功能降低甚至萎縮(2),這也可能是壓力促發相關精神疾病的原因之一。

由於BDNF與long-term potentiation (LTP)有關,即參與學習、記憶的突觸形成過程。在壓力下,腦部負責學習、記憶之海馬體部位的神經元BDNF gene表現下降,BDNF mRNA量減少,是否就可代表BDNF蛋白質量也減少呢?如果答案為「是」的話,那麼海馬體BDNF mRNA量的減少,是否會使得在面對新的威脅壓力狀態下,連接過去已學習經驗來處理新事物的能力降低呢?這些未知的問題留給科學家更多的努力的方向。

既然壓力狀態(BDNF mRNA量的減少)和精神疾病(如憂鬱症、創傷後壓力疾患)的產生有關,那麼抗憂鬱劑是否能升高BDNF的表現呢?答案也是肯定的。長期使用抗憂鬱劑不僅可在海馬體升高BDNF的表現,也避免BDNF因壓力的關係而向下調節 (down-regulation),保護神經元免於受到傷害(8),這在精神醫學通訊(2002年21卷7期第8-9頁)的本專欄中也曾簡介。

在二十一世紀的理性架構下,行為科學家相信即使是心理、社會的壓力,也會影響改變腦部的功能,甚至造成精神方面的疾病。2003年2月的中文牛頓雜誌中,以精神疾病為專題,言簡意賅地探討了「心的所有功能均自腦而生」的觀念,有些結論雖仍有爭議,精神科醫師仍可藉由閱讀此類科普雜誌來查覺,社會大眾對於精神疾病了解的期待。


References:
1. 林博彥et al. 壓力引起之中樞神經系統變化-與精神疾病之關聯。台灣精神醫學 2002; 16 (2): 87-104.
2. Nestler EJ, et al. Mood and emotion. Molecular Neuropharmacology 2001; 327 - 355.
3. Cohen-Cory S. The developing synapse: construction and modulation of synapse structures and circuits. Science 2002; 298: 770 -776.
4. Smith MA, et al. Stress and glucocorticoids affect the expression of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNA's in the hippocampus. J Neurosci 1995; 15: 1766 - 1777.
5. Vaidya VA, et al. 5-HT2A receptor-mediated regulation of brain-derived neurotrophic factor mRNA in the hippocampus and the neocortex. J Neurosci 1997; 17: 2785 - 2795.
6. Rasmusson AM, et al. Down-regulation of BDNF mRNA in the hippocampal dentate gyrus after the re-exposure to cues previously associated with footshock. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 133-142.
7. Kuroda Y, et al. Effect of chronic restraint stress and tianeptine on growth factors, growth-associated protein 2 mRNA expression in the rat hippocampus. Mol Br Res 1998; 59: 35 - 39.
8. Duman RS, et al. Regulation of adult neurogenesis by antidepressant treatment. Neuropsychopharmaco -logy 2001;25: 836-44.


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